La prima stagione de “I Medici” è terminata con la rivelazione che la giovane Lucrezia De’ Medici e il marito, Piero De’ Medici, aspettano il loro primogenito, un bambino che Lucrezia intende chiamare Lorenzo come il suo amato zio assassinato.

L’omicidio del fondatore della banca, Giovanni De’ Medici, non è mai stato risolto.

Non è un segreto, tuttavia, che ci fossero i Pazzi dietro l’assassinio del loro amato Lorenzo, e l’inimicizia tra le due famiglie si è rafforzata nel corso di decenni di guerra non dichiarata.

I Medici, Lorenzo il Magnifico comincia vent’anni dopo, nel 1469 e ci porta nel cuore del Rinascimento attraverso una delle figure storiche più importanti di tutti i tempi, Lorenzo Il Magnifico.

Il nonno di Lorenzo, Cosimo, è ormai morto, la nonna Contessina si è ritirata a vita privata e sono Piero e Lucrezia a guidare la famiglia, mentre il figlio illegittimo di Cosimo, Carlo, è un monsignore che vive a Roma.

Il giovane Lorenzo è costretto a prendere le redini della banca, dopo un attentato alla vita di Piero. Scopre, così, che il padre ha gestito male gli affari della banca, mandandola quasi in rovina.

Lorenzo è considerato il più grande dei Medici. Sotto la sua guida illuminata cresce il potere della famiglia mentre egli sostiene e incentiva artisti come Botticelli e Poliziano (e in seguito Leonardo e Michelangelo), che stabiliscono un canone di bellezza destinato a restare insuperato fino a oggi.

Nel frattempo Lorenzo deve negoziare con i nemici della banca e scegliere una moglie ricca e nobile, Clarice Orsini, che è molto diversa da lui. Tuttavia i due impareranno ad amarsi e rispettarsi.

Con il matrimonio si conclude la lunga relazione con la bella, ma anch’ella sposata, Lucrezia Donati.

Intanto Giuliano, fratello di Lorenzo, comincia una storia appassionata con un’altra giovane donna sposata, Simonetta Vespucci, mettendo a repentaglio la sua amicizia con Botticelli, che considera Simonetta la sua musa.

Nel frattempo la guerra incombe e Lorenzo è fortemente ostacolato dai Pazzi, gli odiati banchieri rivali di Firenze, guidati da Jacopo, e da Papa Sisto IV. Ma il tradimento e la violenza si insinuano nelle trame della famiglia Medici e per Lorenzo è sempre più difficile mantenersi fedele ai suoi ideali.

La seconda stagione culmina con la famosa e terribile Congiura dei Pazzi, quando il Papa dà un consenso ufficioso al progetto dei Pazzi di assassinare Lorenzo e suo fratello Giuliano nel  Duomo di Firenze.